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CRISPR/Cas9

De WikicharliE
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Presentación

Estas bacterias 'Streptococcus pyogenes' usan una defensa que consiste en cortar el ADN de los virus invasores. El sistema, conocido como CRISPR, se está intentando desarrollar para tratar enfermedades genéticas humanas.

El CRISPR/Cas9 o CRISPR [1]. es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas. Sería algo así como unas tijeras moleculares que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente controlada. Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN.

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Contenido

Funciona mediante el uso de una molécula de ARN guía que puede ser programado para que coincida con cualquier secuencia de ADN única en el genoma humano. La molécula se une a una enzima especial que corta ambas cadenas de la doble hélice del ADN. Una vez hecho esto, el ADN copiado se inserta en la doble hélice del ADN defectuoso y se elimina. La técnica no se llama CRISPR, sino que usa un tipo de sistema CRISPR-Cas, el tipo II (de 3), que tiene la proteína multivalente cas9. Originalmente es un sistema inmunitario adaptativo de procariotas (bacterias y arqueas), ahora modificado para usarlo en eucariotas y hacer ingeniería genética.[2]

No solo permitirá eliminar genes defectuosos en un embrión sino manipular o editar genomas de plantas y animales.

Este gran avance en genética – calificado de “asombroso” por un científico Premio Nobel – ha creado intensa excitación entre expertos de ADN alrededor del mundo que creen que el descubrimiento va a transformar su capacidad para editar los genomas de todos los organismos vivos, incluidos a los seres humanos. La nueva técnica ha sido aclamada como un hito en la ciencia médica porque promete revolucionar el estudio y tratamiento de una variedad de enfermedades, desde el cáncer incurable y virus, a trastornos genéticos heredados como anemia de células falciformes y síndrome de Down.

Por primera vez los científicos podrán ser capaces de editar y hacer ingeniería genética en cualquier parte del genoma con extrema precisión mediante una nueva técnica revolucionaria llamada Crispr, que ha sido comparada a la edición de las letras individuales en cualquier página elegida de una enciclopedia sin crear faltas de ortografía.

El desarrollo histórico significa que ahora es posible hacer las alteraciones más precisas y detalladas a cualquier posición específica en el ADN de los 23 pares de cromosomas humanos sin introducir mutaciones no deseadas o fallas, dijeron científicos.

La técnica es tan precisa que los científicos creen que pronto se utilizará en los ensayos de terapia genética en seres humanos para tratar incurables virus como el VIH o actualmente incurable trastornos genéticos como la enfermedad de Huntington. Podría también utilizarse para el polémico tema de corregir defectos genéticos en los embriones humanos FIV, dijeron los científicos.

Hasta ahora, la terapia génica ha tenido en gran parte recurrir a métodos altamente inexactos de la edición del genoma, a menudo implica modificar virus para que puedan insertar ADN al azar en el genoma – considerado demasiado arriesgado para muchos pacientes. El nuevo método, sin embargo, transforma la ingeniería genética porque es simple y fácil de modificar cualquier parte deseada de la molécula de ADN, hasta los bloques químicos individuales o nucleótidos que componen el alfabeto genético, los investigadores dijeron.”Crispr es absolutamente enorme. Este es un triunfo de la ciencia básica y en muchos aspectos es mejor que el RNA de interferencia, dijo el mismo Premio Nobel por el descubrimiento de dicho ARN. Es un tremendo avance con enormes implicaciones para la genética molecular. “Es un verdadero cambio de juego, profesor Mello dije The Independent“. Es una de esas cosas que tienes que ver para creer. Además de los genes de plantas y animales, que podrían acelerar el desarrollo de los cultivos transgénicos y la ganadería.

El nuevo método de terapia genética hace que sea sencillo y fácil de editar cualquier parte deseada de la molécula de ADN. El nuevo método de terapia génica hace simple y fácil de modificar cualquier parte deseada de la molécula de ADN de la germoteca . La terapia génica en espermatozoides, huevos o embriones para eliminar enfermedades hereditarias altera el ADN de todas las generaciones posteriores, pero teme por su seguridad y la perspectiva de los llamados “diseñadores bebés”, ha llevado a ser hecho ilegal en Gran Bretaña y muchos otros países.La nueva técnica de edición de genes podría abordar muchas de las preocupaciones de seguridad porque es muy exacto.

¿Quién podría condenar a un niño a terrible sufrimiento y tal vez una muerte temprana cuando existe una terapia, capaz de reparar el problema?” dijo elDr. Wells. El proceso de Crispr fue identificado como una defensa inmune natural utilizada por las bacterias contra la invasión de los virus. El año pasado, sin embargo, los científicos dirigidos por Jennifer Doudna en la Universidad de California, Berkeley, publicaron un estudio seminal mostrando que Crispr puede utilizarse para atacar cualquier región del genoma con extrema precisión con la ayuda de una enzima ADN-corte llamada CAS9.

Desde entonces, varios equipos de científicos demostraban que el sistema Crispr-CAS9 utilizado por profesor Doudna podría ser adaptado para trabajar en una variedad de formas de vida, de las plantas y gusanos nematodos a moscas de la fruta y los ratones de laboratorio. A principios de este año, varios equipos de científicos demostraron que puede también ser utilizado con precisión en embriones de ratón y células madre incluso humanas cultivadas en cultura. Los genetistas se han sorprendido por lo fácil, precisa y eficaz es alterar el código genético de cualquier forma de vida e inmediatamente se dieron cuenta del potencial terapéutico para la medicina”.

Historia

La historia tuvo su origen cuando se comenzó a mapear los genomas completos de bacterias y otros microorganismos. Se esperaba que unos seres vivos tan pequeños tuvieran su información genética muy compactada en el ADN. Y en general es así. Pero también había sorpresas. Una zona del genoma de muchos microorganismos, sobre todo arqueas, estaba llena de unas secuencias que parecían repeticiones palindrómicas sin ninguna función aparente. Estas repeticiones estaban separadas entre si mediante unas secuencias denominadas "espaciadores" que se asemejaban a secuencias encontradas en virus y en plásmidos. Justo delante de esas repeticiones y "espaciadores" hay una secuencia que se la denomina "líder". Muy cerca de este agrupamiento se podían encontrar unos genes que codificaban para un tipo de nucleasas: los genes cas.

El hallazgo biotecnológico del siglo está envuelto en una guerra de patentes

Hay una encarnizada pelea en marcha por las patentes para CRISPR, una técnica muy prometedora de edición del ADN

El mes pasado en Silicon Valley (EEUU), las biólogas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier se presentaron con elegantes vestidos negros a la entrega del Premio Breakthrough[3] por valor de 3 millones de dólares (unos 2,4 millones de euros), un llamativo galardón que otorgan multimillonarios de internet, entre ellos Mark Zuckerberg. Lo habían ganado por desarrollar CRISPR-Cas9, una "potente tecnología general" para editar el genoma que se considera un importante avance en la biotecnología.

Aquella noche el que "salto vuendo la TV" fue Feng Zhang[4], investigador en el Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard de Cambridge (ambos EEUU). Pero Zhang ya había conseguido su propia recompensa. En abril obtuvo una patente general en Estados Unidos sobre CRISPR-Cas9 que le da a él y a su centro de investigación control sobre casi todos los usos comerciales importantes de la tecnología.

¿Cómo puede ser que el premio para CRISPR y su patente correspondiente acabaran en manos distintas? Es la pregunta en la que se centra la acalorada disputa sobre quién inventó qué y cuándo y en la que están enzarzadas tres start-up con muchísima financiación, media decena de universidades y miles de páginas de documentos legales.

"La propiedad intelectual en este espacio es bastante compleja, para decirlo educadamente", afirma el antiguo ejecutivo de la industria farmacéutica Rodger Novak, que ahora es director ejecutivo de CRISPR Therapeutics[5], una start-up de Basilea (Suiza) cofundada por Charpentier. "Todo el mundo sabe que hay afirmaciones enfrentadas".

Aún no existe un medicamento CRISPR. Pero si una técnica en estudio llamada CRISPR acaba siendo tan importante como esperan los científicos, el control comercial sobre la tecnología subyacente podría valer miles de millones.

En juego están los derechos sobre un invento que podría ser la nueva técnica de ingeniería genética más importante desde el principio de la era de la biotecnología en la década de 1970. El sistema CRISPR, que se conoce como la "función de buscar y reemplazar" para ADN, permite a los científicos inhabilitar fácilmente los genes y cambiar su función sustituyendo letras del ADN: durante los últimos meses los científicos han demostrado que se puede usar CRISPR para librar a los ratones de la distrofia muscular, curarlos de una rara enfermedad hepática, hacer que las células humanas sean inmunes al VIH y modificar genéticamente a unos monos (ver "Cirugía del genoma" y "TR10: Edición genómica").

El control de las patentes es clave para varias start-up que, en su conjunto han recaudado rápidamente más de 80 millones de dólares (129.748.98213 de pesos chilenos) para convertir a CRISPR en terapias para enfermedades devastadoras. Entre ellas están Editas Medicine e Intellia Therapeutics, ambas de Cambridge. Las empresas esperan empezar con ensayos clínicos en apenas tres años.

Zhang cofundó Editas Medicine, y esta semana la start-up anunció que había comprado la licencia para el uso de su patente al Instituto Broad. Pero Editas no tiene el monopolio sobre CRISPR porque Doudna, bióloga estructural de la Universidad de California en Berkeley (EEUU), también fue cofundadora de la start-up. Y desde que salió la patente de Zhang, Doudna ha roto con la empresa, y su propiedad intelectual -en forma de su propia patente pendiente de aprobación- se ha vendido bajo licencia a Intellia, una start-up de la competencia desvelada hace apenas un mes. Para complicar aún más las cosas, Charpentier vendió sus derechos de la misma solicitud de patente a CRISPR Therapeutics.

En un correo electrónico, Doudna afirma que ya no tiene ninguna relación con Editas. "Ahora mismo ya no formo parte del equipo de la empresa", afirma. Doudna no quiso responder a otras preguntas, refiriéndose a la disputa sobre la patente.

Ahora mismo hay pocos investigadores dispuestos a comentar sobre la pelea de las patentes. No cabe duda de que se pondrán denuncias y les preocupa que cualquier cosa que puedan decir se use en su contra. "Esta tecnología ha creado mucha excitación y también mucha presión. ¿Qué vamos a hacer? ¿Qué clase de empresa queremos?", afirma Charpentier. "Todo suena muy confuso para alguien que no está metido y también lo es para los que estamos dentro".

Los laboratorios académicos no están esperando que se resuelvan las disputas sobre patentes, sino que se están dando prisa por montar grandes equipos de ingeniería para perfeccionar y mejorar la técnica de edición del genoma. En el campus de Boston de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (EEUU), por ejemplo, George Church, un especialista en tecnología genómica, afirma tener a 30 personas en su laboratorio dedicadas a esta tarea.

Según Zhang, debido a todas las nuevas investigaciones, la importancia de cualquier patente, incluyendo la suya, no está del todo clara. "Es una pieza importante, pero en realidad no presto atención a las patentes", afirma. "La forma final de esta tecnología, la que acabe cambiando la vida de la gente, puede ser muy distinta".

Este nuevo sistema de edición de los genes se descubrió primero en las bacterias, organismos que lo usan como una forma de identificar y después descomponer el ADN de los virus invasores. Ese trabajo se prolongó durante una década. Y en junio de 2012, un pequeño equipo dirigido por Doudna y Charpentier publicó un artículo clave demostrando cómo convertir esa maquinaria natural en una herramienta de edición "programable", que servía para cortar cualquier cadena de ADN, por lo menos en una probeta.

El siguiente paso estaba claro, los científicos tenían que ver si la herramienta mágica de edición servía para los genomas de las células humanas.

2013

En enero, los laboratorios de Church en Harvard y Zhang en Broad fueron los primeros en publicar artículos demostrando que la respuesta era sí. Doudna publicó sus propios resultados apenas unas semanas más tarde.

Para entonces todo el mundo se había dado cuenta de que CRISPR podría convertirse en una forma tremendamente flexible de reescribir el ADN y posiblemente de tratar enfermedades genéticas que iban desde la hemofilia hasta los problemas metabólicos raros pasando por enfermedades neurodegenerativas como la de Huntington.

Rápidamente, los grupos de inversión de capital riesgo empezaron a reclutar a los científicos clave detrás de CRISPR, a atar las patentes y formar start-up. Charpentier se ligó a CRISPR Therapeutics en Europa. Doudna ya había montado una pequeña empresa. Caribou Biosciences, pero en 2013 se unió a Zhang y Church como cofundadora de Editas. Habiendo recibido 43 millones de dólares (unos 34 millones de euros) de los fondos de inversión Third Rock Ventures (ver "Puesto 8: Third Rock es el mejor capital de riesgo para biotecnología"), Polaris Partners y Flagship Ventures, Editas parecía el dream-team de las start-up de edición genética.

En abril de este año Zhang y el Instituto Broad obtuvieron la primera de entre varias patentes generales que cubren el uso de CRISPR en eucariotas, o cualquier especie cuyas células contengan un núcleo. Eso significa que tenían los derechos para usar CRISPR en ratones, cerdos, ganado vacuno, humanos, en esencia en cualquier criatura que no fuera una bacteria.

La patente sorprendió a algunos. Y fue porque el Instituto Broad había pagado extra para que la revisaran muy rápido, en menos de seis meses, y pocos estaban enterados de que se estaba haciendo. Junto con la patente llegaron más de mil páginas de documentos. Según Zhang, la predicción de Doudna en su propia solicitud de patente (presentada antes que la de Zhang) de que su descubrimiento funcionaría en humanos era una "mera conjetura" y que en cambio él fue el primero en demostrarlo en un acto de invención distinto y "sorprendente".

Los documentos de la patente han causado consternación. La literatura científica demuestra que varios científicos consiguieron que CRISPR funcionara en células humanas. De hecho, la facilidad para reproducir la técnica en distintos organismos es el hito más emocionante de la tecnología. Algo que sugiere que, en términos de patentes, era "evidente" que CRISPR funcionaría en células humanas y que la invención de Zhang quizá no merezca su propia patente.

Es más, la credibilidad científica está en juego. Para demostrar que fue "el primero en inventar" el uso de CRISPR-Cas en células humanas, Zhang presentó fotos de cuadernos de laboratorio que según él demuestran que tenía el sistema en marcha a principios de 2012, incluso antes de que Doudna y Charpentier publicaran sus resultados o solicitaran su propia patente. Esa cronología significaría que él descubrió el sistema CRISPR-Cas independientemente. En una entrevista, Zhang afirmó que había hecho los descubrimientos él solo. Al preguntársele qué había aprendido del artículo de Doudna y Charpentier, dijo "no mucho".

No todo el mundo está convencido. "Yo sólo puedo decir que lo hicimos en mi laboratorio con Jennifer Doudna", afirma Charpentier, que ahora es profesora en el centro Helmholtz para Investigación en Infecciones y la facultad de medicina de Hannover (Alemania). "Todo en este caso está muy exagerado porque este es uno de esos casos únicos en los que hay una tecnología que la gente puede comprender muy fácilmente y está cambiando la vida de los investigadores. Las cosas están yendo muy rápido, quizá demasiado".

Pero este no es el final de la pelea por la patente. Aunque el instituto Broad se movió rápidamente, se espera que los abogados de Doudna y Charpentier monten un procedimiento de interferencia en Estados Unidos, que es un proceso legal en el que el ganador se lo lleva todo y en el que un inventor puede hacerse con la patente de otro. Quién gane dependerá de qué científico puede producir cuadernos de laboratorio, correos electrónicos o documentos con las fechas más antiguas.

"Tengo mucha confianza en que el futuro se aclare la situación", afirma Charpentier. "Y me gustaría creer que la historia va a acabar bien".[6]

2017 La batalla por la patente de CRISPR ya tiene un primer ganador

Dr. Feng Zhang of the Broad Institute.jpg

15 de febrero de 2017: Se dio a conocer la decisión de la Oficina de Patentes de EE.UU. de otorgar la patente de la revolucionaria técnica de corta-pega genético CRISPR-Cas9 a Feng Zhang, investigador del Broad Institute, del MIT y la Universidad de Harvard[7].

La decisión podría concluir la polémica batalla de patentes entre Zhang y la bioquímica Jennifer Doudna, de la Universidad de California, en Berkeley, sobre los derechos de propiedad intelectual de esta tecnología con un potencial lucrativo de unos 50.000 millones de euros.[8]

CRIPSR logra almacenar un archivo GIF en el ADN de un organismo vivo

14 de julio de 2017

El equipo ha utilizado la tecnología de edición genética CRISPR para insertar un GIF en el genoma de una bacteria viva de Escherichia coli. Los investigadores convirtieron los píxeles individuales de cada imagen en nucleótidos, los bloques de construcción del ADN.

El GIF se insertó en las bacterias vivas mediante cinco fotogramas. Eran imágenes de un jinete al galope sobre su caballo, tomadas por el fotógrafo inglés Eadweard Muybridge, quien produjo las primeras fotografías en movimiento durante la década de 1870. Los investigadores fueron capaces de recuperar los datos mediante la secuenciación del ADN bacteriano. Reconstruyeron la película con un 90% de precisión leyendo el código de nucleótidos de píxeles.

El método, publicado esta semana en Nature, sólo vale para bacterias, pero el informático y biólogo de la Universidad de Columbia (EEUU) Yaniv Erlich, que no participó en el estudio, confirma que se podría escalar para alojar información en células vivas humanas. El mundo moderno genera cada vez más datos digitales, y los científicos ven el ADN como una forma compacta y duradera de almacenar esa información. Después de todo, un ADN de hace miles o incluso cientos de miles de años todavía puede ser extraído y secuenciado en un laboratorio.

Hasta ahora, la mayoría de los trabajos que intentan almacenar datos en el ADN han empleado material genético sintético hecho por los propios científicos. Y este GIF, de tan solo 36 por 26 píxeles, contiene una cantidad relativamente pequeña de información frente a otros esfuerzos anteriores realizados en ADN sintético. Pero cargar información en células vivas es mucho más difícil que en ADN artificial, porque las células vivas se mueven, cambian, se dividen y se mueren continuamente.

Erlich señala que una ventaja de alojar datos en células vivas como las bacterias es una mayor protección. Por ejemplo, algunas bacterias sobreviven a explosiones nucleares, radiación y temperaturas extremadamente altas.

Más allá de almacenar datos, el científico Seth Shipman, que trabaja en el laboratorio de Church en la Universidad de Harvard y dirigió el estudio, quiere utilizar la técnica para crear "sensores vivos" capaces de registrar lo que ocurre dentro de una célula o en su entorno. El responsable detalla: "Lo que realmente queremos hacer son células que codifiquen información biológica o ambiental sobre lo que está sucediendo dentro de ellas y alrededor de ellas".

Aunque la técnica no está pensada para cargar grandes cantidades de datos en nuestros cuerpos en un futuro próximo, podría resultar ser una valiosa herramienta de investigación. Un posible uso sería para registrar los eventos moleculares que impulsan la evolución de los distintos tipos de células, como la formación de neuronas durante el desarrollo del cerebro.

Shipman sugiere que estos discos duros bacterianos se podrían depositar dentro del cuerpo o en cualquier parte del mundo, registrar eventos interesantes. Luego sólo había que recoger las bacterias y secuenciar el ADN para comprobar qué información se ha recopilado durante el proceso.[9]

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